1. Resorption und Metabolismus von Eisen

Hintergrund

Eisen ist ein essentielles Spurenelement. Seine seltene Eigenschaft, zwischen der zweiwertigen und dreiwertigen Form wechseln zu können, wird von Enzymen und anderen Funktionsproteinen genutzt, um Sauerstoff und Elektronen zu transportieren. Das ist für den Energie-Metabolismus und den Abbau von Fremdstoffen von zentraler Bedeutung. Der Wechsel des Valenzstatus verursacht aber auch schädliche Effekte, z.B. durch die Katalyse von oxidativem Stress. Da Eisen auch für Bakterien und Parasiten essentiell ist, fördert freies Eisen die Ausbreitung von Pathogenen, und der Wirtsorganismus erkrankt. Um im Mangel ausreichend Eisen verfügbar zu machen und andererseits bei hoher Zufuhr Überschüsse an freiem Eisen zu vermeiden, hat sich ein komplexes System zur Erhaltung der Eisen-Homöostase entwickelt. Es umfasst die Anpassung der intestinalen Eisen-Resorption und der intrazellulären Eisen-Speicher an ein wechselndes Angebot. Dadurch wird in Mangelsituationen mehr Eisen bereitgestellt und gleichzeitig werden Schäden durch Eisen-Überschuss vermieden. Im Blut ist Eisen an Transferrin gebunden, das von den Zellen bedarfsgerecht über Transferrin-Rezeptoren aufgenommen wird. Dieses komplexe System ist bei einer Reihe von erblichen Erkrankungen gestört (z.B. Hämochromatose). Das System kann zudem bei Über-Angebot von Eisen oder bei gravierender Mangelversorgung überfordert sein. Darüber hinaus interagiert es mit Entzündungsmechanismen und mit toxischen Spurenelementen wie Blei oder Cadmium.

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2. Eisen und Entzündung

Eisen-Resorption bei Mäusen

Genetisch veränderte Maus-Stämme erlauben, die Mechanismen der Resorption und der metabolischen Nutzung von Eisen in vivo zu untersuchen. Die intestinale ⁵⁹Fe-Resorption kann in vivo in abgebundenen Darm-Schlingen und nach Zufuhr von ⁵⁹Fe über eine Magensonde bestimmt werden. Die HGF hat die Mechanismen der intestinalen Eisen-Resorption und der Eisen-Verteilung im Körper mit Hilfe der beschriebenen Methoden in einer Reihe solcher genetisch veränderten Maus-Modellen untersucht, in Kooperation mit Arbeitsgruppen, die solche Modelle entwickelt haben oder verfügbar halten. Diese Untersuchungen haben zum Verständnis der Interaktionen zwischen Eisen-Metabolismus und Entzündungen auf der molekularen und physiologischen Ebene beigetragen (I33, I36, I37, I41, I47, I48, I49, I51) und ebenso zur Aufklärung des Ausmaßes, zu dem Blei und an Phyto-Ferritine gebundenes pflanzliches Eisen die Resorptionswege des Eisens teilen (I36, I41).

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Eisen und Malaria

Die Interaktion zwischen Eisen und Malaria rückte in den Blick des öffentlichen Interesses als eine Eisen-Interventionsstudie auf der Insel Pemba, auf der Malaria weit verbreitet ist, vorzeitig gestoppt werden musste. Bei den Eisen-supplementierten Kindern ohne Eisen-Mangel hatte sich der Krankheitsverlauf deutlich verschlimmert und die Malaria-Sterblichkeit erhöht; bei Kindern mit Eisen-Mangel jedoch nicht. In der Folge brach die WHO so gut wie alle Eisen-Supplementierungsprogramme in Malaria-endemischen Gebieten ab. Dadurch bleibt der Eisen-Mangel in diesen Gebieten bis heute unbehandelt. Für Menschen in Malaria-endemischen Gebieten führt das zu einem Dilemma: wenn Individuen mit Eisen-Mangel keine Eisen-Supplemente erhalten, leiden sie an den Folgen des Mangels (z.B. physische und intellektuelle Einschränkungen, eingeschränkte zelluläre Immunabwehr, Minderwuchs und erhöhte Totgeburtsraten), oder die Bevölkerung erhält Eisen-Supplemente – mit dem Risiko schwerer Krankheitsverläufe und erhöhter Sterblichkeit bei Malaria (R23). Um dieses Dilemma zu lösen wurde z.B. vorgeschlagen: 1.) Eisen-Supplemente gezielt nur an Individuen mit Eisen-Mangel zu verabreichen. 2.) Nur solche Eisen-Verbindungen einzusetzen, die kein Nicht-Transferrin-gebundenes Eisen bilden (=NTBI, eine Form des Eisens, die verdächtigt wird, den klinischen Verlauf der Malaria-Erkrankung zu verschlimmern) 3.) Zusammen mit den Eisen-Supplementen gleichzeitig Anti-Malaria-Mittel zu geben. Die HGF unterstützte Studien zu den ersteren beiden Vorgangsweisen. 

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Eisen-Homöostase und Adipositas

Adipositas geht mit entzündlichen Vorgängen einher, welche die Hepcidin-Konzentrationen im Blut steigern und dadurch die Eisen-Resorption stören und die Verlagerung von Eisen in die Speicher fördert. Damit ist die Regulation der Eisenhomöostase durch Hepcidin gestört (R25, R26). Durch den weltweiten Anstieg der Adipositas besonders in den Entwicklungsländern erweist sich dieser Zusammenhang zwischen Adipositas und den Mechanismen der Eisen-Resorption als fatal. Die Höhe des BMI, die zu einer Störung des Eisen-Metabolismus führt, scheint sich jedoch in verschiedenen Regionen der Welt zu unterscheiden.

Nach der derzeit gängigen Vorstellung reguliert das überwiegend in der Leber synthetisierte Gewebehormon Hepcidin die Verfügbarkeit von Eisen im Organismus, indem es den Abbau des zellulären Eisenexporters Ferroportin fördert. Entsprechend ist seine Expression bei Eisenüberschuss erhöht. Das senkt die intestinale Eisenresorption und sequestriert Eisen im retikuloendothelialen System, indem es den durch Ferroportin vermittelten Eisenexport über die basolaterale Membran der Enterozyten und aus den Leukozyten heraus senkt. Beides reduziert die freie Eisenkonzentration in Plasma. Die Hepcidinsynthese ist jedoch auch bei Entzündungsvorgängen gesteigert, was die Verfügbarkeit von Eisen für pathogene Erreger und für die Vermittlung von oxidativem Stress durch die Fenton-Reaktion einschränkt. Beides ist Teil einer sinnvollen Abwehrstrategie.
Die Literatur enthält dazu jedoch auch widersprüchliche Befunde: So wurden reduzierte Hepcidinkonzentrationen nach Injektion des pro-inflammatorischen Zytokins TNF-α beschrieben. Unsere Stiftung untersuchte diesen Zusammenhang in zwei murinen Entzündungsmodellen, der TNF^ΔARE/+- und der IL^10-/--Maus. Tatsächlich fanden sich in beiden Fällen entgegen der Erwartung bei Entzündung herabgesetzte Hepcidinkonzentrationen, die aber – wieder entgegen der Erwartung – nicht mit gesteigerter Eisenresorption einher gingen (I53). Beide Modelle, jedoch deutlich ausgeprägter die TNF^ΔARE/+- Mäuse, entwickelten bei Entzündung eine Anämie mit kompensatorischer Erythropoiese. Dieses Ergebnis weist auf Interaktionen zwischen gegenläufigen Regelmechanismen: der Einfluss von Entzündungen senkt die Eisenresorption und die Anämie steigert sie. Die Summe dieser Einflüsse bestimmt die Effekte auf Hepcidinsynthese und Eisenresorption (I53).

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3. Nicht-Transferrin-gebundenes Eisen (NTBI)

Hintergrund

In einem Mausmodell für die Colitis ulcerosa konnte die Intensität der Entzündung durch eisenarme Ernährung gesenkt werden (I28) und bleibt auch dann niedrig, wenn das fehlende Eisen durch Injektion zugeführt wird (137). Zudem konnten molekulare Mechanismen der Entzündungsentstehung, wie oxidativer Stress und ER-Stress, und die bevorzugte Verteilung von Eisen in entzündliches Gewebe hinein erhellt werden (I29, I37), was Perspektiven für künftige therapeutische Ansätze öffnet.

Der oxidative Stress im Lumen des Enddarms spielt bei der Pathogenese entzündlicher Darmerkrankungen und von Colontumoren eine Rolle. Die Hildegard-Grunow-Stiftung fördert die Entwicklung einer Methode, diesen oxidativen Stress in Stuhlproben zu bestimmen. Orale Eisensupplemente in der von der WHO empfohlenen Dosierung steigern den oxidativen Stress im Darmlumen signifikant, was jedoch durch gleichzeitigen Verzehr antioxidativer Nahrungsbestandteile, wie z.B. Bestandteilen des Palmöls, ausgeglichen werden kann (I30).

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4. Nicht-invasive Hämoglobin-Messung

Hintergrund

Eine Eisensupplementierung verschlimmert den klinischen Verlauf der durch das Plasmodium Falziparum verursachten Malaria, wenn sie nicht ausschließlich im Eisenmangel gegeben wird. Das macht die ungezielte Gabe von Eisensupplement in Malariagebieten problematisch, da sie bei dem ausreichend mit Eisen versorgten Teil der Bevölkerung zu schweren Krankheitsverläufen und gegebenenfalls zum Tode führen kann. Ohne Gabe von Eisen anderseits kommt es bei Kindern zur Störung der physischen und geistigen Entwicklung und bei Schwangeren zu gehäuften Aborten (R10). Die Hildegard-Grunow-Stiftung unterstützt die Suche nach einem Ausweg aus diesem Dilemma. Zum einen wurden preiswerte und feldtaugliche Methoden zur Bestimmung des Hämoglobin- und Entzündungsstatus getestet, die überdies nicht invasiv sein sollten, um die Verbreitung von Aids und Hepatitis durch Blutentnahme zu vermeiden. In diesem Zusammenhang förderte die Hildegard-Grunow-Stiftung die Testung von Geräten zur nicht-invasiven, transkutanen, fotometrischen Hämoglobinbestimmung. Zu diesem Projekt gehört auch die Messung von 25-Hepcidin im Urin (I35), um zwischen der Eisenmangel-Anämie und der Entzündungs-Anämie unterscheiden zu können. Auf dieser Basis kann entschieden werden, ob Eisen gegeben werden sollte.

Ergebnisse

Trotz vielversprechender Anfänge konnten wir auf diesem Gebiet keinen Durchbruch feststellen. Die Korrelation der Ergebnisse mit denen der invasiven Standardmethoden blieb für alle getesteten Geräte zur transkutanen Photometrie unbefriedigend.

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